骨髄異形成症候群と戦い続けて
緒方先生と骨髄異形成症候群との戦いの過程
2020年2月29日の緒方先生のお話「骨髄異形成症候群と戦い続けて」はいいお話でした。 いつものお話もとても説得力があり参考になるお話ですが、こののお話はいつにも勝ってよかったですね。 いらした方は幸いでした! 生憎と録画していなかったので、ちょっと悔しいです。 今回のものはパワポをもとにブログでまとめたものを再掲したものです。
骨髄異形成症候群の概念の確立 P1
骨髄異形成症候群の概念は1982年にFAB Groupによって確立されました。
FAB Groupというのはフランスとアメリカとイギリスの学者達が自主的に集まったグループです。 彼らは自分たちのことを「7人の侍」と称していたそうです。
彼らはその成果をBritish Journal of Hematology(英国血液学会雑誌)に発表しました。
私が最初に診たMDSの患者さん P2
私が研修医時代に病棟に入院中のhematopoietic dysplasia(HI)と診断されている方を担当することになりました。MDSはかつては、HIや前白血病などの様々な名前で呼ばれていました。
FAB分類が提唱され、皆が同じ基準で診断できるようになり、MDSの理解と治療法の研究が深まっていきました。 私は恩師の野村武夫教授から、FAB分類で診断をやり直すように指示されました。
野村武夫教授は顕微鏡診断の専門家で、この先生に指導を受けたことは私にとってとても幸運なことでした。 MDSの診断や治療による変化を適切に判断するには、精密な顕微鏡検査技術が必須であり、私の正確な診断と後述する際だった治療成績は、この顕微鏡診断技術が大きく貢献しています。
野村教授は大学を定年退職されるに際して、血液細胞の顕微鏡写真がふんだんに掲載されている数多くの洋書・和書を私に下さいました。私もいつか喜んでこういった本を譲れる後進に出会いたいと願っています。
2つのRA P3
私が最初に経験したIHさんは、FAB分類では不応性貧血(refractory anemia,RA)と分類されました。この方は関節リウマチ(RA)も患っており、2つのRAを持っていたことになります。 当時、私はこの方は偶然2つの病気を持っているものと思っていました。 その後MDSの研究が進み、今ではMDSには頻繁に関節ウマチなどのリウマチ系統の病気や免疫異常を合併することが知られています。
私は1980年代からMDS・AMLに関する研究を精力的に進めた P4
1983年頃は、不治の病であった白血病の治療法の標準化が進められた時期であり、この白血病治療の黎明期に病棟医、その後病棟医長として直接多くの白血病の方の治療を行ったことも私にとって大変幸運なことでした。 今とは違って抗微生物剤の数も少なく、治療を成功させるには小さな変化を適切に読み取り、それに対処する必要がありました。
この経験によって、私の白血病治療の技術は格段に高まり、多くの急性白血病患者を寛解に導き、治癒した方も多くいらっしゃいます。
一方で、骨髄異形成症候群に急性白血病の治療を行っても、よい結果は得られませんでした。 これが私が骨髄異形成症候群の研究に力を傾ける大きなきっかけになりました。
急性骨髄性白血病の治療の工夫についての研究結果 P5
これは急性骨髄性白血病の治療の工夫についての研究結果をまとめた私の論文で、1998年に米国の専門雑誌に掲載されたものです。 抗癌剤治療を工夫することで多くの方が長期生存できるようになりました。
骨髄異形成症候群の治療の工夫 P6
1992年と94年に英国血液学会雑誌に掲載された私の論文です。
骨髄異形成症候群に対しては抗癌剤や免疫治療の工夫が効を奏しませんでした。
MDSは白血化の有無にかかわらず、急性白血病の治療薬は極めて効きにくい P7
英国のHamblin博士、米国のJohn Bennett博士らMDS治療の専門家も、「MDSは白血化の有無にかかわらず、急性白血病の治療薬は極めて効きにくい」という経験と認識を持っており、これは私の経験・認識と一致していました。
白血化したMDSの余命(生存中央値)は4ヶ月 P8
MDSウィーン会議の主唱者であるPeter Valent博士、オランダのVon de Loosedrecht博士、ハンガリーのVarkonyi博士らと共に白血化したMDSの予後を調査した論文です。
白血化したMDSの余命(生存中央値)は4ヶ月であり、急性白血病に対する治療は効果がありませんでした。
MDSの白血化と急性骨髄性白血病 P9
急性骨髄性白血病は芽球が急激に増える病気であり、発症時の検査で芽球は20%を越えている場合がほとんどです。このため検査時に芽球が20%を越えている場合、急性白血病と診断する基準が採用されています。
一方、MDSでは発症時の芽球は20%未満ですが、経過中に次第に芽球が増え20%以上となり、急性骨髄性白血病の診断基準を満たすことがあります。 この時点で多くの病院では「白血病になりました。」と言われます。
しかし実際には骨髄異形成症候群(MDS)と急性骨髄性白血病(AML)は異なる性質を持つため、先述したように急性骨髄性白血病の抗癌剤治療は多くの場合効きません。
MDSvs.AML移植の成績 P10
急性骨髄性白血病ではまず抗癌剤治療を行い、一般的には70%程度の方を寛解(芽球の減った良い状態)に導入することができます。寛解になると長期生存の可能性が出てきます。
上の図は急性骨髄性白血病で寛解になった人達について、抗癌剤治療を継続した人達、幹細胞移植を行った人達の生存を追跡したグラフです。どちらの治療でも一定の比率の方々が長期生存しています。 移植治療が話題になることが多いですが、抗癌剤治療でもかなりの方が長期生存していることが分かります。
下の右図はMDSで移植を行った人達の生存を追跡したグラフです。このグラフの横軸(時間)のスケールを上図(急性骨髄性白血病)にあわせたものが下の左図です。MDSでは移植後2~3年以内で亡くなることが多く、急性骨髄性白血病とは異なった結果です。
シタラビンの低用量療法 P11
MDSに対しては通常の急性骨髄性白血病の抗癌剤治療が効きにくいため、抗癌剤を減量した少量化学療法もいろいろと試されてきました。この図はシタラビン低用量療法の効果を、輸血などの治療と比較したものです。残念ながらこの低用量療法も生命予後を改善することはできません。
アザシチジン(ビダーザ) P12
Azacitidine (AZA, 商品名 ビダーザ注射用)
*アザシチジンは、輸血などの治療に比べ生命予後を改善することが証明された初めての薬です。
*1964年に合成された薬物
*1960年代後半から様々な病気に対して臨床試験が行われた
*2004年米国FDAが骨髄異形成症候群(MDS)に対する適用を承認
*2011年日本でもMDSに対して使用可能となる
アザシチジンの市販後調査 P13
Azacitidine (AZA, 商品名 ビダーザ注射用)
*しかしながら、アザシチジンが市販され広く使用されるようになってからの治療成績を調べると、治験成績ほどの効果は見られていません。
IPSS-R HighRiskとVeryHighRiskの人の治療成績 P14
一般的に、特効薬であればどの病院のどの先生が投与しても結果はそれほど変わりません。
アザシチジンは特効薬ではなく、よく効く例が1~2割、少し効く例を入れても5割弱程度で、しかも効果の持続はそれほど長くはありません。
この表は、アメリカ、フランス、日本、イタリアのMDSの治療例の多い病院の治療成績(特に生命予後の悪いHighRiskとVeryHighRiskの成績)です。
1.左端の数字はビダーザ治療を受けていない方の予後で、VeryHighRiskでは生存中央値9ヶ月程度です。
2.右端のイタリアの移植成績では生存中央値は8ケ月。
3.日本の大学病院でビダーザ治療を行った報告でも生存中央値の改善はありません。
4.私たちの施設を除けば、米国のMDS治療に傾注している病院の成績が最もよく、生存中央値が倍程度に延長しています。
私たちは、ほぼMDSだけの研究・治療を行っており、最も良い生存中央値が得られています。 私たちの施設ではVeryHighRiskの生存中央値が28ヶ月程度で、これはかなりの改善と言えますが、一方で半数の方が28ヶ月程度までに亡くなるということを意味しています。これをさらに改善するために、私たちは臨床研究・基礎研究に力を入れています。
MDSの治療には個々の病態を見極め、それに適した治療を選択する必要がある P15
アザシチジンはMDSがあまり進行していない時期に投与しても良い結果は得られません。芽球が増え、血球減少が進行した進行期のMDSで効果が期待できる薬です。使用するにあたっては副作用に精通する必要があります。
またMDSでは、先述したような免疫学的疾患をはじめいろいろな合併症が起こり得ます。アザシチジンの副作用とMDS自体が引き起こした合併症を見分ける必要があります。
また血球減少による症状や感染症に対する治療も、しばしば生死を分ける重要なものです。
さらにアザシチンの効果がなくなってきた場合のその後の治療が最も重要となります。
MDSは病態が極めて多様で、百人の患者さんがいても同一の経過をとる方は極めて稀です。
MDSの治療には、個々の病態を見極め、それに適した治療を選択するというMDSに対する深い理解と経験が必要です。